Genómica: conocimiento

Introduction

La epigenética es el estudio de los cambios en la expresión génica sin alterar la propia secuencia del ADN. Los cambios en la expresión génica pueden resultar de la metilación del ADN, que es cuando se agrega un grupo metilo adicional (un carbono y tres átomos de hidrógeno) a un nucleótido de citosina (Wang y Chang, 2018)La metilación del ADN ocurre en los sitios CpG que son tramos largos de nucleótidos de citosina-guanina que típicamente están involucrados en la regulación de un determinado gen. La observación de cambios en la metilación de estos sitios es útil para establecer asociaciones entre genes particulares y factores ambientales (Long et al., 2016). Los factores ambientales, como el estrés, pueden influir en los cambios epigenéticos que, a su vez, pueden alterar la expresión de los genes. Esto puede tener un impacto en los genes que afectan la salud mental y causar resultados adversos para esta. El estatus socioeconómico (Socioeconomic Status, SES) se usa para definir la clase o posición de una persona dentro de la sociedad. Por lo general, la ocupación, la educación y los ingresos son factores que se utilizan para determinar qué tan alto o bajo es el SES de una persona (American Public Health Association, 2015). El SES puede medirse por el individuo o teniendo en cuenta el contexto de su comunidad. La salud se ve comúnmente afectada por lo que es el SES de un individuo, y se ha demostrado que tener un SES bajo pone a una persona en mayor riesgo de experimentar efectos adversos en la salud (Schultz et al., 2018). Los jóvenes con un SES bajo tienen la mayor tasa de enfermedades mentales en comparación con cualquier otro grupo dentro del SES (Reiss et al., 2019). Las desigualdades entre el SES bajo y el SES alto se erigen como obstáculos que no solo restringen el acceso a una atención médica adecuada, sino que crean problemas que requieren estrategias más especializadas. Es necesario identificar más datos sobre los biomarcadores relacionados con asuntos que pueden afectar a las personas de un SES bajo, como la adversidad en la infancia, para poder dirigirlos específicamente e integrarlos en el tratamiento médico para la depresión (Torres-Berrío et al., 2019).

Es posible que los factores de estrés derivados de tener un SES bajo y un acceso limitado a la atención médica introduzcan cambios epigenéticos que provoquen efectos adversos para la salud mental. Al identificar los vínculos entre los genes asociados a la salud mental y la epigenética, las técnicas de prevención y tratamiento de estos asuntos pueden ser más funcionales para las personas afectadas por un SES bajo en particular.

Métodos

Una forma de capturar los niveles de metilación es mediante la conversión y secuenciación de bisulfito. La conversión de bisulfito ocurre cuando una hebra de ADN se trata con bisulfato de sodio. Las citosinas que están metiladas permanecerán como citosinas, mientras que aquellas sin un grupo metilo adicional se convertirán en uracilos (ver figura 1). Para determinar los niveles de metilación, se usa comúnmente la secuenciación de bisulfito o la reacción en cadena de la polimerasa (Polymerase Chain Reaction, PCR) específica de metilación, que es un método que produce muchas copias de ADN. Después de la PCR, que convierte los uracilos en timinas, se cuenta el número de conversiones de citosina a timina. La proporción de cuántas citosinas se convirtieron en timinas y cuántas no se convirtieron nos indica el alcance de la metilación del ADN (Wreczycka et al., 2017). Los resultados pueden revelar el silenciamiento de ciertos genes debido a la adición de un grupo metilo adicional a las citosinas. Este método se ha aplicado a los genes asociados con la salud mental enumerados en la tabla 1 en la sección de resultados.

Medir el estatus socioeconómico es menos sencillo. El nivel de estudios, los ingresos del vecindario y de la familia y la ocupación suelen utilizarse juntos o por separado para clasificar a los participantes de una muestra de población en diferentes tramos de SES. Algunos estudios pueden crear su propio método para poner a sus participantes en un grupo de SES. Por ejemplo, no existen normas universales para ponderar los distintos niveles de estudios, lo que da lugar a diferentes aplicaciones de este factor en los estudios. Es posible que otros estudios no utilicen todos los factores asociados con el SES. Además de los métodos de investigación inconstantes, el SES en sí mismo puede cambiar a lo largo de la vida útil. Es difícil determinar el SES de las personas como individuo, a diferencia del análisis genómico (Shavers, 2007). En el estudio principal analizado en esta revisión se utilizó el nivel educativo de los padres y los ingresos familiares para establecer grupos de SES en la muestra. El nivel de educación tenía siete categorías, que iban desde "un nivel inferior al 9.º grado" hasta estudios de posgrado. Las mediciones de ingresos oscilaron entre menos de $10,000 y más de $150,000 al año, con 8 niveles diferentes entre ambos (Swartz et al., 2017).

Medir el estatus socioeconómico es menos sencillo.

Figura 1: Cómo la conversión de bisulfito y la PCR identifican las citosinas no metiladas

Resultados

Gen transportador de serotonina:SLC6A4

El gen transportador de serotonina, SLC6A4, fue analizado en dos estudios. Este gen codifica el transportador de serotonina, que es muy importante para la regulación del estado de ánimo. Los desequilibrios en los niveles de serotonina están relacionados con la depresión. Ambos estudios encontraron que un SES bajo se asoció con más metilación en los sitios CpG que rodean este gen. El estudio de Swartz et al. (2017) separó a la población en función de si tenían antecedentes familiares de depresión o no, y descubrió que un SES bajo se correspondía con una mayor metilación independientemente de los antecedentes familiares. Para aquellos con y sin antecedentes familiares de depresión, un SES más bajo entre los 11 y 15 años predijo más metilación en el promotor proximal de SLC6A4. En el estudio de Jones-Mason et al. (2016) sobre el gen SLC6A4, se utilizó como variable independiente del SES la pérdida y el trauma no resueltos. De los participantes que el estudio consideró que tenían pérdidas no resueltas, los de SES bajo tenían niveles de metilación más altos en el gen SLC6A4 que sus contrapartes de SES medio y alto. Sin embargo, el SES bajo no parecía afectar a la metilación en aquellos que no tenían pérdidas o traumas no resueltos. En general, los estudios indican que las pérdidas o traumas no resueltos se asocian a una mayor metilación, con la diferencia de que tener una familia.

Gen receptor de oxitocina: OXTR

El gen OXTR (el gen del receptor de oxitocina que suele estar vinculado a la respuesta al estrés) fue el objetivo de un estudio (Gouin et al., 2017) que utilizó el maltrato infantil como factor para comparar la metilación, junto con el SES. El estudio señaló que experimentar un SES bajo y abandono durante la infancia estaba relacionado con más ansiedad a lo largo de la vida. La ansiedad infantil y las asociaciones de genes OXTR solo fueron significativas en un sitio CpG en mujeres, pero no en hombres. Esto solo ocurrió en los participantes que fueron colocados en el grupo de "alta adversidad en la vida temprana".

Hormonas del estrés: AVP

En un estudio de 2015 (Needham et al., 2015), se descubrió que la metilación del gen de la AVP asociada al estrés se relacionaba con un SES bajo en la infancia y la edad adulta. Sin embargo, los que tenían un SES significativamente más alto siendo adultos que cuando eran niños tenían más similitudes con sus contrapartes de mayor SES. Esto implica que la movilidad social ascendente puede "revertir" los cambios que se produjeron en el epigenoma durante la infancia, lo que demuestra la plasticidad.

Conexiones neurológicas: AIFM1, FRY, and LRRN4

Un estudio de 2019 (Santos, Jr., et al., 2019) analizó la adversidad relacionada con el SES de la madre (evaluada por el estado civil y el nivel educativo de la madre) y mostró patrones de metilación en genes asociados con el neurodesarrollo utilizando tejido de la placenta. Dos genes se asociaron con la adversidad del SES, el gen AIFM1, cuya falta de función podría causar neurodegeneración en los seres humanos, y el gen FRY, que contribuye al desarrollo neurológico saludable. Los autores señalaron que el tejido de la placenta sigue siendo diferente de otros tejidos del cuerpo y que los efectos más allá de este período de desarrollo deben investigarse más a fondo. Un estudio diferente realizado en 2019 (Laubach et al., 2019) utilizó sangre umbilical al nacer y encontró que la metilación inusualmente baja del gen LRRN4 se asoció con un SES prenatal bajo y los niveles de metilación bajos persistieron durante la infancia. El gen LRRN4 es importante para la memoria a largo plazo y su hipometilación está relacionada con la esquizofrenia.

En general, la mayoría de los estudios predijeron que un SES bajo se correlacionaría con patrones de metilación que alteran ciertos genes o funciones biológicas.

(...) los estudios predijeron que un SES bajo se correlacionaría con patrones de metilación que alteran ciertos genes (...).

Conclusión

En general, los estudios hallaron cierta correlación entre el SES bajo y la metilación de diferentes genes. La fluidez de la metilación en el gen AVP a medida que los participantes pasaban de un SES bajo a uno alto respalda aún más la idea de que la metilación está vinculada al SES.

Todos los estudios utilizaron sangre o saliva como fuente de ADN, excepto el estudio de Santos, Jr. et al. (2019), que utilizó tejido de la placenta. Se reconoció que los patrones de CpG en la placenta pueden ser difíciles de aplicar a otros tejidos. Las proporciones del tipo de células sanguíneas (como el número de células asesinas naturales y monocitos, que son más altas en aquellos con un SES bajo) y la metilación están correlacionadas. Se ha señalado que el estudio sobre el promotor del SLC6A4 de 2017 debe tener en cuenta estos coeficientes para establecer asociaciones más sólidas con el SES (Moore et al., 2020).

El campo de la epigenómica todavía se está desarrollando y está buscando su equilibrio en términos de coherencia con las pruebas empíricas y teniendo en cuenta las diferentes facetas del estatus socioeconómico.