Genómica: conocimiento

Los tres mil millones de letras en cada uno de nuestros genomas sirven como el libro de instrucciones biológicas a lo largo de la vida. Es un registro de nuestras generaciones anteriores: las reuniones, matrimonios y movimientos de nuestros antepasados. La riqueza de la diversidad en la población humana mundial es el resultado de muchos factores, incluida la recombinación del ADN, la selección natural y la migración. Todos tenemos un ancestro africano en común y contamos con muchas más similitudes genéticas que diferencias entre las distintas razas y etnias. Sin embargo, las diferencias genéticas subyacentes que existen pueden tener un efecto significativo en el riesgo de una población específica de desarrollar diversas enfermedades, e influir en la edad a la que se manifiestan las enfermedades y en su evolución. Es importante destacar que las asociaciones que se encuentran en una población para una enfermedad o un rasgo complejo pueden no ser válidas para otra población. Por lo tanto, para garantizar que los beneficios de los estudios genéticos sean compartidos por todas las poblaciones, se requiere un esfuerzo deliberado para genotipificar y secuenciar el genoma completo de grandes y diversas cohortes de individuos de ascendencia no europea.

El alcance

Un estudio de 2009 publicado en Trends in Genetics informó que el 96 % de los 1.7 millones de participantes en los estudios de asociación de genoma completo (genome-wide association study, GWAS) eran de ascendencia europea1. Los estudios GWAS se utilizan ampliamente, y su meta es examinar los polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotide polymorphisms, SNP) (errores de escritura de una sola letra en nuestro ADN) en todo el genoma de miles de personas para averiguar si ciertos errores de ADN están asociados con una enfermedad o condición. Estas asociaciones ayudan a la comunidad de investigadores a esclarecer la arquitectura genética de las enfermedades y a descubrir los mecanismos biológicos que subyacen a condiciones comunes, como diabetes, esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y muchas otras. Estos hallazgos de 2009 generaron un mensaje de advertencia: la medicina genómica debe diversificarse o solo beneficiará a unos pocos privilegiados.

La medicina genómica debe diversificarse o solo beneficiará a unos pocos privilegiados.

El estudio anterior se repitió y se publicó en 2016 indicando de nuevo una representación desproporcionada de los europeos en los estudios de GWA (81 % de todos los participantes) a pesar de que los europeos representan solo el 16 % de la población mundial². Los autores señalan que la disminución de la representación europea del 96 % en 2009 al 81 % en 2016 se debe al aumento del número de estudios que se realizan en poblaciones de ascendencia asiática. Sin embargo, el grado de representación de los individuos africanos, hispanos y latinoamericanos, árabes y de Oriente Medio e indígenas en los GWAS apenas ha variado2. Por ejemplo, de 2009 a 2016, la proporción de participantes de ascendencia asiática en los estudios GWAS aumentó del 3 % al 14 %, mientras que: 1) la representación africana aumentó del 0.57 % al 3 %; 2) la representación hispana y latinoamericana aumentó ligeramente del 0.06 % al 0.54 %; 3) la representación árabe y de Oriente Medio comenzó en el 0 % y aumentó hasta un triste 0.08 %; y 4) los estudios sobre pueblos indígenas disminuyeron ligeramente del 0.06 % al 0.05 %². En los 35 millones de muestras analizadas, los individuos de ascendencia africana y latinoamericana, los hispanos y los pueblos indígenas representaron menos del 4 % de todos los casos estudiados. En 2019, un estudio similar publicado en Cell demostró que las proporciones de individuos incluidos en los estudios de GWAS eran un 78 % de europeos, un 10 % de asiáticos, un 2 % de africanos y un 1 % de hispanos, y todas las demás etnias representaban menos del 1 %3. Esta flagrante falta de crecimiento en la representación de las poblaciones más vulnerables y tradicionalmente desatendidas del mundo es profundamente descorazonadora y problemática, y pone de manifiesto la perpetuación de los sesgos históricos y sistémicos en la ciencia y la medicina.

El impacto

La subrepresentación de poblaciones diversas en estudios genéticos a gran escala frustra nuestra capacidad para comprender completamente la genética de las enfermedades humanas y conduce a la exacerbación de las disparidades en la salud. Además, la falta de diversidad en estas iniciativas significa que nuestra capacidad para traducir estos hallazgos en la práctica clínica y las medidas de salud pública es críticamente incompleta o, lo que es peor, inexacta.

Un artículo de 2019 en The Scientist ejemplifica las consecuencias devastadoras y también muy reales de la genética eurocéntrica a nivel individual. El artículo trataba sobre una pareja que buscaba la ayuda de un genetista con la esperanza de identificar por qué su hijo sufría una enfermedad no diagnosticada. Dado que el niño no es de ascendencia europea, los estudios genéticos pertinentes sobre mutaciones raras (o alteraciones genéticas) en el ADN del niño son limitados, ya que la mayoría de los conjuntos de datos de referencia se construyen a partir de datos derivados de individuos de ascendencia europea⁴. Esto no solo supone un reto adicional para identificar el defecto genético subyacente del niño, sino que puede afectar sus posibilidades de recibir las intervenciones terapéuticas adecuadas en su debido momento.

En los trastornos comunes, los SNP a menudo no son informativos, por lo que en su lugar se calcula una puntuación de riesgo poligénico (polygenic risk score, PRS). Un PRS es una suma ponderada de los SNP de riesgo que porta un individuo y que puede indicarnos si alguien tiene un riesgo genético alto o bajo de padecer una enfermedad/condición. Tenga en cuenta que la PRS enfrenta los mismos problemas que los estudios GWA ya que la PRS se calcula a partir de estudios GWA. Recientemente, la PRS ha cobrado interés para la comunidad clínica debido a su capacidad para predecir la probabilidad de que alguien contraiga una determinada enfermedad con base en su genética. Por ejemplo, se ha demostrado que la PRS por sí sola predice el riesgo de cánceres de mama y de próstata en personas de ascendencia europea con mayor precisión que los modelos clínicos actuales^{5, 6}. Debido a los sesgos eurocéntricos, los usos clínicos de la PRS permitirán mejorar en mayor medida los diagnósticos, los pronósticos y, probablemente, el desarrollo y la disponibilidad de tratamientos para las personas de ascendencia europea, lo que agravará aún más las disparidades en materia de salud en las comunidades infrarrepresentadas⁷. Este importante reto ético y científico debe ser abordado si se quiere aprovechar al máximo las posibilidades de utilizar la PRS en el ámbito clínico para asesorar a los pacientes.

Seguir adelante

Dado que la meta general de la comunidad científica es comprender de manera integral una enfermedad, es crucial que vayamos más allá de un modelo genético eurocéntrico. En los años recientes, la comunidad de investigadores ha comenzado a reconocer la falta de diversidad en las cohortes reclutadas para estudios genéticos y sus consecuencias. Esto ha llevado al desarrollo de varias iniciativas destinadas a abordar este desequilibrio en la representación. Por ejemplo, en julio de 2011, la compañía de pruebas genéticas comerciales 23andMe lanzó el proyecto "Our Roots into the Future®", cuyo objetivo es acelerar la investigación sobre genética y enfermedades en afroamericanos. Después de la genotipificación de unas 11,000 muestras, fueron capaces de replicar 44/258 asociaciones con el Índice de Masa Corporal (IMC), la altura, el lupus, la osteoporosis, la diabetes tipo 2 y las migrañas que fueron identificadas previamente en una amplia gama de poblaciones (una parte significativa de las cuales eran europeas); ver aquí. A continuación, 23andMe también ha estado reclutando activamente participantes para una investigación en 20 países poco estudiados, incluidos Mali y Tayikistán (https://www.23andme.com/global-genetics/). Además, en 2018, los Institutos Nacionales de Salud lanzaron un programa llamado All of Us (https://allofus.nih.gov/) con la meta de crear una base de datos de un millón de registros de salud de participantes diversos, incluidos datos genéticos que puedan utilizarse para estudiar a personas de diversos orígenes.

(…) debemos hacer todo lo posible para asegurarnos de que las personas más necesitadas no sean las últimas en recibir atención médica de calidad.

A medida que el costo de los estudios genéticos está disminuyendo debido a los avances en las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento, debemos seguir siendo responsables de expandir los conjuntos de datos genéticos para incluir una mayor proporción de poblaciones racial y étnicamente diversas. Si bien es tentador enfocarse en poblaciones que son “fáciles de estudiar” porque están motivadas y cumplen con las normas médicas, no debemos rehuir al desarrollo de métodos y recursos para conectarnos con poblaciones desatendidas. Crear un sistema médico equitativo para todos significa que debemos hacer todo lo posible para asegurarnos de que las personas más necesitadas no sean las últimas en recibir atención médica de calidad.

Referencias

1. Need, A. C. & Goldstein, D. B. Next generation disparities in human genomics: concerns and remedies. Trends Genet. 25, 489–494 (2009).
2. Popejoy, A. B. & Fullerton, S. M. Genomics is failing on diversity. Nature vol. 538 161–164 (2016).
3. Sirugo, G., Williams, S. M. & Tishkoff, S. A. The Missing Diversity in Human Genetic Studies. Cell 177, 1080 (2019).
4. eager, A. (2019, March 21). Lack of Diversity in Genetic Datasets is Risky for Treating Disease. The Scientist.
5. Maas, P. et al. Breast Cancer Risk From Modifiable and Nonmodifiable Risk Factors Among White Women in the United States. JAMA Oncol 2, 1295–1302 (2016).
6. Schumacher, F. R. et al. Association analyses of more than 140,000 men identify 63 new prostate cancer susceptibility loci. Nat. Genet. 50, 928–936 (2018).
7. Martin, A. R. et al. Clinical use of current polygenic risk scores may exacerbate health disparities. Nat. Genet. 51, 584–591 (2019).