Genómica: conocimiento

¿Qué es el ADN?

El ADN es la piedra angular hereditaria de la vida, pasa y se transforma de generación en generación^[9]. Específicamente, cada progenitor pasa una copia de la mitad de sus cromosomas a su descendencia. La información genética se almacena en forma de 4 bases químicas: adenina, guanina, timina y citosina (comúnmente abreviadas como A, G, T y C respectivamente). Aproximadamente, 3 millones de bases que forman el ADN humano están dispuestas en pares a lo largo de las moléculas de azúcar y fosfato (conocidas como la columna vertebral de azúcar y fosfato) para encadenar la icónica estructura de doble hélice. La secuencia de tales bases determina la construcción y regulación de un organismo, desde el color de los ojos hasta la tasa de mitosis.

Si bien la mayor parte del ADN reside en los núcleos de nuestras células (denominado ADN nuclear), una parte se puede encontrar en las mitocondrias celulares (denominadas ADNmt o ADN mitocondrial)^[1]. La mitocondria es un orgánulo que convierte la energía que los humanos reciben de la ingesta de alimentos en energía química que alimenta los sistemas celulares; el correspondiente ADNmt codifica la fosforilación oxidativa, un proceso que libera oxígeno molecular para producir trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP), una molécula de energía esencial^[6]. Todavía se está investigando para determinar por qué las centrales eléctricas celulares tienen su propio genoma, pero está ampliamente aceptado que las mitocondrias son descendientes de bacterias que fueron envueltas por eucariotas, o consumidas por estas, por lo que portan cualidades bacterianas que incluyen un sistema de doble membrana y un genoma separado y autosuficiente^{[1, 6]}. Como consecuencia de las distintas ubicaciones del ADN nuclear y el mitocondrial, estos no son completamente iguales. Superando en número a las 2 copias del ADN nuclear por célula, las mitocondrias albergan entre 100 y 1,000 copias de su genoma. El ADNmt es circular en contraste con la estructura lineal del DNA nuclear. El genoma mitocondrial contiene 16,569 pares de bases, una fracción de los 3,300 millones de pares de bases del ADN nuclear^{[1, 9]}. A diferencia del patrón de herencia del ADN nuclear, en el que cada progenitor aporta la mitad del genoma nuclear de la descendencia resultante, la herencia del ADN mitocondrial es estrictamente materna. Si bien ambos sexos pueden heredar el ADNmt, este es transmitido casi exclusivamente por las mujeres.

¿Por qué es importante el ADNmt?

El ADNmt es importante porque se transmite principalmente a través del óvulo femenino^[1]. También es no recombinante, lo que significa que no se combina con ningún otro ADN, por lo que permanece inalterado a lo largo de generaciones. Por tanto, uno comparte su genoma mitocondrial con todos los parientes maternos, incluidos hermanos, tíos y abuelas. Con el aumento de las tasas de mutación en el ADNmt, la secuencia mitocondrial puede ser muy diferente entre personas no emparentadas, pero las secuencias de individuos emparentados por vía materna, al ser muy similares, son fáciles de emparejar^{[1, 6]}. El genoma mitocondrial se puede rastrear efectivamente hasta su primer antepasado humano femenino. Las amplias variaciones en el ADNmt se clasifican en lo que se denominan haplogrupos, que reflejan grandes ramificaciones del árbol genealógico o filogenético de la humanidad^{[2, 3]}. Las mujeres en el origen de estos puntos de ramificación son los ancestros comunes de todos los humanos modernos con su correspondiente genoma mitocondrial. La definición del recorrido evolutivo del ADNmt ha permitido a los genetistas rastrear la herencia matrilineal de los humanos modernos hasta sus orígenes en África, así como a través de nuestro proceso de globalización. Los nombres de estos haplogrupos van de la A a la Z (según el orden de su descubrimiento), e indican un marco temporal general y una ubicación de origen. Por ejemplo, en términos de origen, se predice que el haplogrupo L1-6 surgió hace 170,000 años en África Oriental^[2-5]. Se estima que el haplogrupo U4 comenzó hace 20,000 años en Asia Central. Como reflejo de nuestra propagación global que altera la distribución geográfica, el genoma mitocondrial U4 es ahora más común en las poblaciones europeas modernas. Los lazos genómicos ancestrales de la humanidad, aunque fascinantes, suscitan una pregunta crucial: ¿Cuáles son las consecuencias del ADNmt?

La definición del recorrido evolutivo del ADNmt ha permitido a los genetistas rastrear la herencia matrilineal de los humanos modernos hasta sus orígenes en África, así como a través de nuestro proceso de globalización.

La aplicación del ADNmt

Actualmente, se recurre al análisis del ADNmt en varios casos. Como se ha comentado anteriormente, el establecimiento de varios haplogrupos de ADNmt abre un camino más claro para descifrar la ascendencia lejana^{[2, 3]}. Los científicos han utilizado este método para conectar los orígenes humanos actuales con nuestros predecesores de África Oriental de hace 100,000-200,000 años. Los genetistas que estudian la población pueden obtener pistas sobre los antiguos patrones de migración humana investigando la prevalencia de los diferentes haplogrupos en todo el mundo. Uno de estos patrones que revela el ADNmt es que los humanos primitivos que salieron de África utilizaron principalmente uno de los dos caminos hacia Asia (haplogrupo M) o hacia Europa (haplogrupo N)^[2-5].

Aparte de los propósitos evolutivos, históricamente se ha utilizado internacionalmente para manejar asuntos de derechos humanos^[1]. En particular, en 1984, la Dra. Mary-Claire King, destacada investigadora de la genética humana, utilizó la secuenciación del ADN mitocondrial para reunir a personas desplazadas y niños huérfanos con sus familias en Argentina.

Del mismo modo, los genomas mitocondriales son tan eficaces para refutar relaciones como para probarlas. Si el ADNmt de una persona es muy diferente al de su madre, se puede concluir que los 2 individuos no están biológicamente relacionados^[1].

Clínicamente, los síndromes mitocondriales se diagnostican mediante pruebas de ADNmt^[1]. A pesar de que hay millones de mitocondrias en el organismo, cada una con su propio potencial de mutaciones, las madres pueden albergar mutaciones que se consideran homoplásmicas. Esto significa que todas las copias del ADN mitocondrial en todas las células eucariotas de un organismo son idénticas y albergan una mutación, y todas las mutaciones se transmitirán a la descendencia materna. Las enfermedades mitocondriales que se pueden detectar incluyen neuropatía, citopatías y síndrome de depleción del ADN mitocondrial.

Además de los numerosos usos actuales de la secuenciación y el análisis del genoma mitocondrial, este posee un gran potencial para su estudio en el futuro. En general, el deterioro de la función mitocondrial conlleva una respiración irregular, una producción de energía insuficiente, procesos celulares erráticos y un aumento de la muerte celular^[1]. Entre las condiciones en las que se ha asociado el deterioro mitocondrial se encuentran temas biológicos increíblemente frecuentes, tales como el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. Haciendo un mayor hincapié en las células cancerosas, un estudio realizado en 1998 por K. Polyak (oncóloga reconocida internacionalmente) y sus colegas comparó el genoma mitocondrial de las células de cáncer colorrectal con el del tejido de colon sano adyacente^[1]. 7 de las 10 líneas celulares investigadas mostraron mutaciones en el material genético mitocondrial. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la mutación del ADNmt puede haber servido como factor de crecimiento, aumentando el combustible bioquímico y la división, para causar la proliferación celular descontrolada que caracteriza a los tumores. En teoría, los genomas mitocondriales podrían ser, en el futuro, un objetivo en los intentos no solo de frenar la proliferación celular en el cáncer, sino también de prevenir el deterioro celular que caracteriza a la enfermedad de Huntington o el deterioro de las neuronas afectadas por el Alzheimer.

En teoría, los genomas mitocondriales podrían ser, en el futuro, un objetivo en los intentos no solo de frenar la proliferación celular en el cáncer, sino también de prevenir el deterioro celular que caracteriza a la enfermedad de Huntington o el deterioro de las neuronas afectadas por el Alzheimer

Resumen

A pesar de tener una fracción de los 3.3 millones de bases del ADN nuclear, el ADN mitocondrial es responsable de impulsar la vida celular^[6]. El ADNmt, que ya se utiliza para diversas causas, desde iniciativas de derechos humanos hasta servicios de pruebas de ADN de carácter general, ya aporta convincentes contribuciones a nivel mundial. Aunque se desconozca en gran medida la naturaleza de este fascinante genoma y sus mecanismos, una investigación más profunda tiene el poder de transformar nuestro conocimiento de la historia, la investigación biomédica y el tratamiento clínico en los años venideros.