Genómica: conocimiento

Introducción

En el pasado, una de las formas en las que la genómica ayudaba en el campo de la medicina era identificando enfermedades poco comunes en los recién nacidos, como el síndrome de Down y el síndrome de Turner¹. Sin embargo, la genómica y las pruebas genéticas están empezando a aplicarse a enfermedades más comunes, como el cáncer. Las pruebas genéticas pueden informar a los profesionales de la salud de las mutaciones genéticas existentes, lo que puede mejorar la predicción del riesgo, la prevención, el diagnóstico y el pronóstico de una enfermedad². Los riesgos de cáncer hereditario pueden hacer que algunos pacientes opten por someterse a cirugías debido a la alta probabilidad de desarrollar cáncer. Estos pacientes que sobreviven a una predisposición al cáncer se denominan previviente de cáncer³.

En la actualidad, la genómica se utiliza para evaluar la susceptibilidad de diversas razas y etnias al cáncer de pulmón mediante el análisis de la frecuencia de diversos genes mutados en esas poblaciones. Además, gracias a que se está analizando más material genético, puede haber más posibilidades de recuperación debido al descubrimiento de mejores tratamientos para personas con mutaciones genéticas específicas. Esta forma de medicina se conoce como medicina de precisión, que es "un enfoque emergente para el tratamiento y la prevención de enfermedades que tiene en cuenta la variabilidad individual de los genes, el entorno y el estilo de vida de cada persona"⁴.

Información contextual

Hay algunas mutaciones somáticas significativas, mutaciones que no se heredan, que contribuyen al cáncer de pulmón, entre las que se incluyen la mutación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), la mutación del protooncogén KRAS y la mutación del gen TP53⁵. Los cánceres se forman cuando las células no mueren y, en cambio, se dividen (proliferan) de forma incontrolada. Las mutaciones en estos genes pueden provocar un aumento de la tasa de división celular e inhibir la apoptosis, la muerte celular programada, lo que puede formar una masa de células cancerosas llamada tumor.

Los cánceres se forman cuando las células no mueren y, en cambio, se dividen (proliferan) de forma incontrolada.

Se sabe que al menos ocho mutaciones del gen EGFR están asociadas con el cáncer de pulmón de células no pequeñas. El cáncer de pulmón causado por una mutación de este gen es más común en los no fumadores. El gen EGFR produce una proteína llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico que está presente tanto en las células sanas como en las cancerosas. En su función normal, el EGFR puede unirse a al menos siete enlaces diferentes, entre ellos el factor de crecimiento epidérmico (Epidermal Growth Factor, EGF), el factor de crecimiento transformante α (Transforming Growth Factor, TGFα) y la anfirregulina (Amphiregulin, AREG), lo que genera una serie de cascadas de señalización en el interior de la célula que provocan su proliferación⁶. Sin embargo, cuando el gen EGFR muta, la proteína del receptor se activa incluso cuando no está unida a un enlace⁷. Esta activación tiene como consecuencia la reproducción y supervivencia continuas de las células, lo que forma masas de tejido celular anormal y provoca el cáncer de pulmón.

            El protooncogén KRAS tiene al menos tres mutaciones que causan cáncer. Este gen codifica la proteína K-RAS que convierte las moléculas de guanosina trifosfato (Guanosine Triphosphate, GTP) en guanosina difosfato (Guanosine Diphosphate, GDP). Cuando K-RAS se activa al unirse a una molécula de GTP transmite señales desde el exterior de la célula al núcleo de la célula que promueven el crecimiento y la división celular. Sin embargo, cuando K-RAS se une a GDP ya no transmite señales desde el exterior de la célula al núcleo. Cuando el gen KRAS muta hace que cambien los aminoácidos de la proteína K-RAS, lo que genera que la proteína K-RAS esté constantemente activada. Cuando esta mutación se produce en los pulmones las células pulmonares proliferan de forma incontrolada, lo cual puede generar un tumor pulmonar⁸.

            El gen TP53 codifica el p53, una proteína supresora de tumores situada en el núcleo de las células. Es esencial para la reparación del ADN, ya que activa los genes para reparar los daños en el ADN. También envía señales a las células con ADN dañado para que se sometan a apoptosis si el daño no se puede reparar. Al reparar el ADN dañado y evitar que las células mutadas se dividan, la proteína tumoral p53 detiene la formación de tumores. Sin embargo, con una mutación del gen TP53, la p53 no funciona normalmente y el ADN dañado puede llegar a acumularse. Estas mutaciones pueden conducir a una división celular incontrolada, lo que lleva al crecimiento tumoral⁸.

Impacto de la genómica en la medicina de precisión

            También es necesario comprender cómo afectan estas mutaciones a las distintas poblaciones para entender los riesgos para la salud a los que se enfrenta cada grupo racial o étnico. China se encuentra en medio de una epidemia de cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en China, representando el 21,7 % de la mortalidad por cáncer y 610,000 muertes en 2015⁹. En un estudio realizado en 2019 sobre las alteraciones genómicas y somáticas se determinó que las tasas de mutación del EGFR para la población china estaban entre el 39 % y el 59 %, mientras que el programa El Atlas del Genoma del Cáncer (The Cancer Genome Atlas, TCGA) determinó una tasa de mutación del 14 % para los caucásicos no hispanos. Además, se encontró que la mutación del gen KRAS era mayor en las poblaciones caucásicas no hispanas que en las poblaciones chinas (TCGA: 31 % versus chinos: 7-11 %). Además, la tasa de mutación del gen TP53 fue del 53 % en las poblaciones caucásicas no hispanas, según TCGA, en comparación con el 44 % en la población china⁵.

Comprender las diferentes tasas de las distintas mutaciones genéticas entre los grupos raciales y étnicos es esencial para entender el riesgo que se tiene de desarrollar cáncer de pulmón. Mediante pruebas genómicas, los médicos pueden observar si los pacientes heredan alguna mutación genética que los ponga en mayor riesgo de padecer cáncer. El uso de pruebas genéticas precisas y de los antecedentes familiares puede ayudar a los médicos a utilizar la medicina de precisión². Un ejemplo de medicina de precisión en el tratamiento del cáncer de pulmón puede verse con el medicamento IRESSA (gefitinib).

En el pasado, la Administración de Medicamentos y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) no aprobó el medicamento IRESSA porque los estudios clínicos demostraron que no había mejoras en la supervivencia libre de progresión (Progression-Free Survival, PFS) entre los pacientes con cáncer de pulmón en las poblaciones que estudiaron, las cuales eran principalmente estadounidenses caucásicos no hispanos. La PFS es el tiempo durante y después del tratamiento de una enfermedad que el paciente vive con ella, pero no empeora¹⁰. Sin embargo, a través del estudio IRESSA Pan-Asia (IPASS), se demostró que el uso de IRESSA era superior a los medicamentos quimioterapéuticos de primera línea utilizados para los cánceres de pulmón de células no pequeñas avanzados en personas de ascendencia asiática, donde la mutación del gen EGFR es más común¹¹. Durante los pocos años en los que el medicamento no fue aprobado por la FDA, la vida de muchos pacientes con cáncer estuvo a punto de perderse por no poder acceder a IRESSA. Gracias a los avances genómicos, los futuros proyectos de investigación podrán tener en cuenta las diferencias de las mutaciones en las distintas poblaciones y realizar estudios más precisos, lo que garantiza que los grupos principalmente afectados por una mutación genética específica tengan una buena representación en el estudio. Estos estudios exhaustivos ayudarán a crear resultados precisos que beneficien a todas las poblaciones y puedan allanar el camino para el futuro de la medicina de precisión.

Aplicación moderna y en el futuro de la genómica en el cáncer

            El centro oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK), ampliamente considerado como uno de los mejores hospitales oncológicos del mundo, utiliza MSK-IMPACT, una prueba específica para detectar mutaciones en cánceres tanto raros como comunes. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó MSK-IMPACT en noviembre de 2017¹². Esta prueba genómica detecta más de 300 mutaciones genéticas a la vez y puede utilizarse en tumores sólidos, como el cáncer de pulmón, y en tumores líquidos, como el cáncer de sangre¹³. En el centro oncológico del MSK los médicos e investigadores han desarrollado una base de conocimientos de oncología de precisión denominada OncoKB. OncoKB provee los efectos biológicos y clínicos de más de 4,000 cambios genómicos. Esta base de conocimientos reúne información de bases de datos públicas, literatura científica y guías clínicas. Esta información genómica es accesible tanto para el público como para los médicos. OnkoKB también puede apoyar la toma de decisiones clínicas, ya que sugiere los mejores tratamientos para el perfil genómico de un tumor¹².

Las disparidades en el tratamiento a menudo son causadas por el sesgo implícito de un médico hacia una raza o etnia. En un estudio de 2010, el Dr. Samuel Cykert descubrió que los médicos son menos propensos a recomendar la cirugía de cáncer de pulmón a los pacientes negros con cáncer de pulmón en fase inicial en comparación con los pacientes blancos (66 % versus 55 %)9. En el mismo estudio, el Dr. Cykert descubrió que los pacientes negros con dos o más enfermedades comórbidas junto con el cáncer de pulmón solo tenían una tasa de cirugía del 13 %¹⁴. Según el Dr. Cykert, "los médicos estaban menos dispuestos a asumir los mismos riesgos de tratamiento con pacientes que eran [racialmente] diferentes a ellos”¹⁴. Sin embargo, con nuevas tecnologías como MSK-IMPACT que pueden encontrar objetivamente los genes mutados y sugerir el tratamiento más adecuado, los médicos deberían ser menos propensos a seguir sus prejuicios y ser más proclives a seguir el tratamiento que sea idóneo y eficaz.

La meta de esta tecnología genómica es recopilar y compartir datos dentro de MSK y el público

            De cara al futuro de MSK-IMPACT en la medicina de precisión, la meta de esta tecnología genómica es reunir y compartir datos dentro de MSK y el público. Ya ha habido más de 100 publicaciones científicas de autores de MSK que han utilizado los resultados de las pruebas de MSK-IMPACT, e incluso se espera que haya muchas más. Con la asociación del MSK con otras instituciones a través del consorcio de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer se pueden utilizar más datos de secuenciación de tumores para desarrollar terapias contra el cáncer que sean más eficaces¹². Es de esperar que en el futuro más centros de tratamiento contra el cáncer adopten una tecnología similar, ya que permitirá compartir una mayor cantidad de datos. Los datos de todo el mundo se pueden recopilar y utilizar en estudios de investigación sobre el cáncer, lo cual ampliaría la frontera hacia tratamientos contra el cáncer que sean óptimos y terapias de medicina de precisión eficientes permitiendo así salvar muchas vidas.

Reconocimientos:

            Me gustaría agradecer a ResearcHStart/Programa de Introducción a la Investigación sobre el Cáncer del centro oncológico de la Universidad de Illinois, Chicago, IL por compartir esta oportunidad y guiarme a través del proceso de redacción.