Genómica: conocimiento

Con la evidencia entre la pérdida de bacterias clave como H. Pylori en la microbiota intestinal y las tasas crecientes de trastornos alérgicos, solo nos volvemos más curiosos sobre el universo que se esconde debajo de la piel. La exploración de la próxima frontera de la humanidad nos llama a sumergirnos en nuestros propios cuerpos, el microbioma intestinal humano, con una evidencia cada vez mayor que vincula esta antigua caja negra con nuestra salud y bienestar.

¿Qué es el microbioma intestinal?
Más allá de los millones de células que conforman nuestro ser, somos anfitriones de 100 billones de células microbianas (Whiteman et al., 1998) que están compuestas por arqueas, microbios eucariotas y bacterias, mientras que también hospedamos mil billones de virus en la parte interna y externa de nuestro cuerpo (Haynes y Rohwer et al., 2011). En conjunto, estos microorganismos desempeñan un papel crucial en nuestra salud y enfermedad al influir en las funciones metabólicas, proteger contra patógenos y desarrollar nuestro sistema inmunitario. El efecto integral que estos organismos tienen en nuestros biosistemas es el motivo por el que, a veces, se hace referencia a nuestro microbioma como nuestro "órgano olvidado" (O’Hara y Shananhan).

Al igual que las patologías que pueden causar daño a otros órganos corporales, el desequilibrio y el daño a la microbiota intestinal también se ha relacionado con una variedad de trastornos como alergias, síndrome inflamatorio del intestino (inflammatory bowel syndrome, IBS), obesidad e incluso autismo. No hay una sola bacteria en el intestino que sea responsable de cada una de estas enfermedades, ya que la amplia gama de microbiota realiza un complejo acto de equilibrio que permanece en constante cambio. La pérdida de este equilibrio es directamente perjudicial para nuestro bienestar general y representa otra lente a través de la cual aprender sobre las enfermedades del cuerpo humano.

Ha habido grandes iniciativas y estudios que llevaron a caracterizar la microbiota intestinal, como el Proyecto de Microbioma Humano (Human Microbiome Project, HMP) y la Metagenómica del Tracto Intestinal Humano (Metagenomics of the Human Intestinal Tract, MetaHIT). Nuestra comprensión de la composición de un microbioma intestinal saludable se ha vuelto competente debido a la secuenciación de una pieza universal compartida de ADN en las bacterias, el ARNr 16S, que se identificó a través de la secuenciación de escopeta de genoma completo (whole genome shotgun sequencing, wgs). La secuenciación de escopeta descompone las piezas objetivo de información genética, en este caso, ARNr 16S, en piezas más pequeñas de las que se puede extraer información sobre la función celular. Luego, estos pequeños fragmentos de información genética se vuelven a unir para recrear la hebra de ARNr 16S original y se mapea completamente. Sin embargo, a pesar de este progreso, todavía tenemos que encontrar una respuesta: ¿los factores ambientales o la genética del huésped desempeñan un papel más influyente en la composición del microbioma?

¿Por qué utilizar la secuenciación de ARNr 16S para comprender el microbioma?
Dado que el microbioma está compuesto por bacterias, la secuenciación de la información genética del ARNr 16S es el estándar de oro para que un marcador genético estudie la filogenia y la taxonomía bacterianas.
Este método es el estándar por 3 razones: (i) casi todas las bacterias tienen el marcador genético del ARNr 16S; (ii) la función de la familia multigénica de ARNr 16S no ha cambiado durante años de evolución; y (iii) el gen del ARNr 16S (1,500 pb) es lo suficientemente grande para la investigación bioinformática.

El calor del debate
Muestras fecales de recién nacidos demuestran que durante las primeras etapas del desarrollo su entorno prenatal tiene prioridad sobre la genética del huésped para determinar la composición del microbioma del recién nacido. Cuando nacemos, las comunidades iniciales de microbiota pueden ser más parecidas a la piel (como se ve en los casos de parto por cesárea) o vaginales (debido al parto vaginal) y converger lentamente a un estado más parecido a un adulto con la presencia de bacteria anaeróbica. A medida que crecemos, nuestra microbiota se vuelve cada vez más diversa y nuestro sistema inmunitario aprende qué bacterias son patógenas y cuáles son importantes para el huésped. Después de dos años fuera del entorno prenatal, los microbiomas únicos comienzan a florecer y la priorización de la influencia entre la genética del huésped o los factores ambientales se vuelve poco evidente.

Un artículo escrito por Benson et al., 2010, se enfocó en el uso de un modelo de entrecruzamiento de ratones grandes para crear factores ambientales controlables y, por lo tanto, determinar la función de la genética del huésped en la composición del microbioma. Utilizando el análisis de loci de rasgos cuantitativos (quantitative trait loci, QTL), pudieron "probar si taxones específicos se segregan conjuntamente como rasgos cuantitativos con marcadores genómicos vinculados". Como resultado, encontraron que la composición de la microbiota intestinal del ratón puede verse como un rasgo poligénico complejo con influencia de la genética del huésped y de factores ambientales. Para descomponer la información genética de la composición de la microbiota intestinal, se formaron grupos medibles de diferentes géneros de bacterias. Estos grupos medibles que se encontraron se comparten entre todos los animales, si no la mayoría de los animales, y representan la mayor parte de la información genética que se encuentra en el microbioma. Como tal, este grupo de investigación consideró a estos grupos como microbiota medible central (core measurable microbiota, CMM) que tiene influencia de factores ambientales y la genética del huésped. Mediante la CMM como una herramienta para comprender la composición del microbioma vieron la consistencia de la influencia de los factores genéticos del huésped que controlan la composición del microbioma. Sin embargo, solo pudieron afirmar que existe una influencia sin poder discernir si la genética del huésped era un factor dominante sobre los factores ambientales.

Turnbaugh et al., 2009, hicieron un estudio sobre gemelos monocigóticos (monozygotic, MZ) y dicigóticos (dizygotic, DZ) obesos y delgados para encontrar también respuestas a nuestra pregunta. Los gemelos son especialmente importantes porque se crían en un entorno similar y, al mismo tiempo, son genéticamente diferentes. Con respecto a su microbioma intestinal, los gemelos MZ tendrían un microbioma más similar que los gemelos DZ, debido a la preservación de taxones hereditarios de bacterias. Este estudio de unos 50 pares de gemelos informó que los pares de gemelos MZ tenían microbiomas ligeramente más similares que los gemelos DZ, aunque este hallazgo no fue estadísticamente significativo. Cuando Goodrich et al., 2014, hicieron un estudio similar, pero con una cohorte más grande de 416 gemelos, encontraron que la diferencia entre la composición del microbioma de los gemelos MZ y DZ era estadísticamente significativa para los taxones hereditarios de bacterias.

Goodrich et al., 2016, siguieron los estudios anteriores y se centraron en 1,126 pares de gemelos de la cohorte TwinsUK. Descubrieron que la heredabilidad del microbioma genético era menor que otros fenotipos como la presión arterial sistólica, pero los taxones hereditarios son temporalmente estables durante períodos prolongados, lo que podría atribuirse a la evolución bacteriana hacia genotipos específicos del huésped, lo que da importancia a la genética del huésped en la composición del microbioma. Esta hipótesis está respaldada por la presencia de Helicobacter pylori asociado con ciertos genotipos de hospedadores (Suerbaum y Josenhans et al., 2007).

El medio ambiente domina la genética del huésped para la microbiota intestinal humana

A medida que continuaba el debate, un artículo de Rothschild et al., 2018, dio una respuesta segura a esta pregunta en curso mediante el uso de bioestadísticas y la aplicación de un modelo estadístico contra varias cohortes grandes. Para empezar, estudiaron una cohorte de 1,046 individuos israelíes sanos y no encontraron una asociación significativa entre la ascendencia y la composición del microbioma, mientras compartían un entorno relativamente homogéneo (con ello descartaron la influencia del medio ambiente). Rothschild et al, 2018, luego aplicaron esta misma metodología a la cohorte TwinsUK y estimaron que la heredabilidad del microbioma genético se encuentra entre el 1.9 % y el 8.1 %. Este hallazgo significaría que, como máximo, solo el 8.1 % de la composición del microbioma estaría determinada por factores genéticos del huésped. También demostraron que, además de la falta de asociación con la ascendencia genética, también hay una falta de asociación con cualquier composición genética única o polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotide polymorphisms, SNP) individual. Todos estos resultados permitieron a los investigadores concluir que los factores ambientales son dominantes para determinar la composición de la microbiota intestinal.

Yendo más allá, Rothschild et al., 2018, demostraron que la información genética del huésped se puede utilizar de forma aditiva con los datos del microbioma para predecir posiblemente los fenotipos del huésped, como los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. Este hallazgo clave le da importancia a nuestro estilo de vida individual y la necesidad de conciencia sobre el uso de antibióticos y la nutrición, ya que nuestro microbioma está conectado con nuestro bienestar más de lo que sabemos.