Genómica: conocimiento

Introducción

La fibrosis quística es un trastorno genético que daña órganos internos, como los pulmones, porque la condición afecta negativamente a las células que producen moco. Como consecuencia, el moco se vuelve espeso, viscoso y baboso, en vez de ser fluido y resbaladizo. La fibrosis quística también puede afectar la forma en que el cuerpo produce sudor y fluidos digestivos.

Causas

La fibrosis quística (Cystic Fibrosis, CF) la causa una mutación en el gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). La mutación cambia la proteína que controla el movimiento de sales y fluidos a través de las células y afecta el sudor, los fluidos digestivos y los mocos. La gravedad del trastorno depende de la forma en que el gen esté mutando. Para que los niños tengan CF, deben ser portadores de dos genes CFTR mutados. Con un solo gen mutado, no tendrán CF, pero potencialmente podrían transmitirlo a sus hijos.

Síntomas

Los síntomas varían significativamente en términos de gravedad, pero los síntomas comunes incluyen tos, sibilancias y estreñimiento. La CF es progresiva y puede provocar otras complicaciones. Las complicaciones respiratorias incluyen daño en los pulmones y las vías respiratorias. La fibrosis quística también puede provocar deficiencias nutricionales, diabetes y enfermedad hepática. A veces, la CF reduce la fertilidad en las mujeres y causa infertilidad en los hombres. Incluso puede causar osteoporosis, que es el adelgazamiento de los huesos.

Diagnóstico

En Estados Unidos, todos los estados examinan a los recién nacidos para detectar fibrosis quística mediante un análisis de sangre, una prueba de ADN o una prueba de sudor. Los análisis de sangre analizan el nivel de tripsinógeno inmunorreactivo (Immunoreactive Trypsinogen, IRT), una enzima pancreática, ya que las personas con CF tienen niveles de IRT más altos de lo normal. Las pruebas de ADN son sencillas y analizan directamente el gen CFTR para localizar cualquier mutación. Las pruebas de sudor miden la cantidad de sal en el sudor de un paciente y si los niveles son altos indica que tiene CF.

Soluciones y tratamientos actuales

A partir de ahora, no hay forma de curar la CF de forma permanente, pero los investigadores están en camino de encontrar una solución. Sin embargo, existen formas de ayudar a aliviar los síntomas de la CF mediante píldoras llamadas moduladores y mediante la terapia basadas en ARN. Dos métodos que se están investigando actualmente para curar la CF definitivamente son la edición de genes y la terapia génica.

Figura 1: Tres enfoques diferentes para aliviar o curar la CF. Los moduladores reparan la proteína CFTR, la terapia de ARN restaura la proteína y la edición y transferencia de genes podrían reparar y reemplazar el gen CFTR.

Moduladores

Actualmente, los médicos utilizan moduladores CFTR para diversas mutaciones a fin de garantizar que el gen funcione correctamente y que se encuentre en el lugar correcto. A pesar de tener estos moduladores, solo hay cuatro moduladores diferentes que pueden reparar algunas mutaciones. Como consecuencia, los moduladores solo son útiles en personas con esas mutaciones específicas.

Un modulador llamado Ivacaftor actúa uniéndose a la proteína defectuosa y abriendo un acceso al canal de cloruro en la superficie de la célula. Esto hace que el acceso se abra y permita el paso del cloruro, así la célula puede regular el movimiento de los fluidos dentro y fuera de esta. Los moduladores que hacen esto se denominan potenciadores y pueden ayudar con mutaciones de activación, de función residual, de empalme y de conducción. Estos defectos alteran la efectividad y el número de proteínas producidas y el acceso del cloruro a través del canal CFTR.

Las personas que tienen una mutación F508del, la cual es el tipo de mutación más común, en ambos genes CFTR pueden usar el modulador Lumacaftor/Ivacaftor. Al igual que se conoce a Ivacaftor como potenciador, Lumacaftor es un modulador corrector. Forma la proteína F508del en la forma correcta y ayuda a que la proteína permanezca en la superficie de la célula por más tiempo. Solamente con Lumacaftor, se puede pasar alrededor de un tercio de los iones de cloruro que son los que se necesitan. La combinación Lumacaftor/Ivacaftor mantiene la puerta abierta, lo que permite que la cantidad necesaria de cloruro pase a través de la membrana celular.

Tezacaftor/Ivacaftor es otra combinación de modulador corrector y potenciador que funciona de manera similar a la de Lumacaftor/Ivacaftor. Sin embargo, tiene menos efectos secundarios y funciona no solo con la mutación doble F508del, sino también con otras 26 mutaciones de un solo gen.

Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Trikafta) agrega Elexacaftor, otro corrector, al modulador Tezacaftor/Ivacaftor. Dado que Trifkafta es una combinación de otros tres, se le conoce como "el combo triple". Elexacaftor corrige otro defecto en la formación de la proteína F508del y funciona para un mayor número de pacientes con CF que tengan diferentes mutaciones. Este modulador se puede utilizar para personas que tienen la mutación F508del en un gen CFTR y cualquier mutación en el otro gen CFTR.

Terapia ARN

La terapia ARN es otra forma de aliviar los síntomas de la CF. El ARN es una copia mensajera del ADN que se envía a los ribosomas como instrucción para crear proteínas. En los pacientes con CF, ya que la secuencia de ADN del gen CFTR está mutada, el ARNm también lo está, lo que hace que se produzcan pocas o ninguna proteína disfuncional. La terapia de ARN restauraría el ARNm enviado a los ribosomas para procurar que se produzcan suficientes proteínas CFTR funcionales. Sin embargo, la terapia de ARN aún se está desarrollando y todavía no se usa para tratar la CF.

Edición de genes/terapia génica:

La edición de genes y la terapia génica podrían potencialmente eliminar la enfermedad del cuerpo de un paciente ya sea reparando o reemplazando el gen. Cada organismo tiene su propia forma de reparar cualquier ADN dañado, ya que el ADN es vital para el funcionamiento de las células. La edición de genes utiliza un mecanismo de reparación de las bacterias para fijar el gen CFTR con una secuencia correcta que diseñan los ingenieros genéticos. La terapia génica es similar, pero coloca un transgén con el gen CFTR correcto en otro lugar de la célula o del ADN, distinto de donde normalmente se encuentra. También hay varias limitaciones para la duración del transgén dentro de la célula (figura 2). Sin embargo, es difícil insertar cualquiera de los mecanismos dentro de los billones de células de un ser humano para corregir la mutación.

Figura 2: Factores que limitan la duración de la expresión transgénica en el tejido de la superficie de las vías respiratorias.

A medida que estos métodos se vayan investigando cada día, los científicos se acercarán más y más a una cura permanente para la fibrosis quística, lo que salvará la vida de muchas personas.